La vicenda della Fosca, narrata in prima persona dal protagonista, appare scarna di eventi esteriori, ma giocata quasi completamente sul piano psicologico. In essa e infatti ravvisabile l'interesse per l'introspezione e lo studio del caso patologico, caratteristica tipicamente naturalistica. La struttura del romanzo si presta invece a un'interpretazione simbolica: Giorgio e stretto tra due fuochi, rappresentati dalle due donne amate e dai loro caratteri antitetici, sottolineati allusivamente dai loro nomi. Clara, donna serena e solare, e simbolo di vita e di gioia, donatrice di salute al protagonista ammalato; al contrario, Fosca e la donna-vampiro, che succhia la linfa vitale all'uomo corrompendolo e portandolo alla morte. Ella e dunque la "donna fatale", alla quale non si puo sfuggire, ma e allo stesso tempo un richiamo alla tomba, in un continuo rimescolamento dei due temi di amore e morte.