Su obra monumental, que le llevó treinta años de arduo trabajo, son las tres versiones de la Historia general de las cosas de la Nueva España. Los tres ejemplares terminaron en la Biblioteca del Palacio Real de Madrid, donde todavía se conserva uno. Otra versión del texto, compuesta de doce libros es conocida también como Códice florentino y se halla en la Biblioteca Medicea Laurenciana de Florencia.
Por su método de trabajo, basado en la recolección de testimonios de ancianos, el análisis detallado, y la compilación bilingüe (náhuatl-español), y por los resultados que obtuvo al investigar la cultura de los antiguos mexicanos ha sido considerado el primer antropólogo de América.