Amerikka, 1899. Villin lännen aikakausi on saapumassa päätökseensä viranomaisten metsästäessä viimeisiä lainsuojattomia jengejä. Antautumattomat ja taipumattomat tapetaan. Kun Blackwaterin kaupungissa suoritettu ryöstö menee pahasti pieleen, Arthur Morgan ja Van der Linden jengi ovat pakotettuja pakenemaan. Liittovaltion agentit ja maan parhaimmat palkkionmetsästäjät ovat heidän kannoillaan, joten jengin täytyy selviytyä ryöstämällä, varastamalla ja taistelemalla läpi Amerikan karun sydänmaan. Kasvavien ristiriitojen uhatessa repiä jengin palasiksi Arthurin täytyy valita omien ihanteidensa ja hänet kasvattaneelle jengille tuntemansa uskollisuuden välillä. Pelien Grand Theft Auto V ja Red Dead Redemption -luojilta, Red Dead Redemption 2 on eeppinen tarina elämästä Amerikassa nykyajan kynnyksellä.