Eturauhassyöpä on esiintyvyydeltään miesten yleisin syöpä länsimaissa. Suuri osa eturauhassyövistä ei johda syöpäkuolemaan, vaan eturauhassyövän ennuste on hyvä, jos syöpä havaitaan sen varhaisessa vaiheessa. Osa eturauhassyövistä on kuitenkin aggressiivisia kasvaimia, jotka hoidon alussa saavutetun hoitovasteen jälkeen muuttuvat hormonihoidolle resistenteiksi kasvaimiksi johtaen lopulta potilaan kuolemaan. Vaikka eturauhassyöpää on tutkittu paljon, jo tunnetuilla geneettisillä ja epigeneettisillä syövän syntyyn ja etenemiseen liittyvillä muutoksilla voidaan selittää vain osa syöpätapauksista. Toistaiseksi ei myöskään tunneta hyviä markkereita, joilla voitaisiin syövän alkuvaiheessa erotella toisistaan ns. kiltit ja aggressiiviset syövät, ja näin kohdentaa paremmin eri hoitovaihtoehtoja.
Tässä väitöskirjatyössä pyrittiin löytämään geenejä, joiden ilmentyminen on vähentynyt eturauhassyövässä johtuen epigeneettisestä säätelystä. Epigeneettinen säätely tarkoittaa DNA:n ja DNA:n pakkausproteiinien, histonien, kemiallista muuntelua, joka vaikuttaa geenien ilmentymiseen ja DNA:n pakkautumiseen muuttamatta DNA:n emäsjärjestystä. Epigeneettisen säätelyn avulla solut voivat esimerkiksi hiljentää kasvurajoitegeenejä, jotka normaalisti huolehtivat, että solujakautuminen tapahtuu virheettömästi. Tällaisten epigeneettisesti säädeltyjen geenien löytäminen edesauttaa ymmärtämään syövän molekyylitason mekanismeja, ja epigeneettiset modifikaatiot itsessään voivat olla uusia eturauhassyöpämarkkereita. Lisäksi, toisin kuin DNA:n emäsjärjestykseen vaikuttavat muutokset, epigeneettiset muutokset ovat palautuvia ja näin ollen myös mahdollisia hoidon kohteita.
Tutkimuksessa käytettiin ihmisen ja hiiren eturauhassyöpäsolulinjoja, joista tunnistettiin mikrosiruanalyysien avulla proteiineja koodaavia ja ns. mikro-RNA-geenejä, joiden ilmentyminen lisääntyi tutkituissa solulinjoissa estettäessä kemiallisesti niiden epigeneettisiä säätelymekanismeja. Tällaisia geenejä olivat mm. clusterin (CLU)- ja miR-193b-geenit, joiden erään säätelymekanismin eturauhassyöpäsolulinjoissa osoitettiin olevan DNA:n kemiallinen muokkaaminen metyloimalla. CLU- ja miR-193b-geenien ilmentyminen oli merkittävästi vähäisempää tutkituissa eturauhassyöpänäytteissä verrattuna eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun. Tässä väitöskirjassa osoitettu CLU-geenin epigeneettinen hiljentäminen vahvistaa sen vain osittain tunnettua roolia kasvurajoitetekijänä eturauhassyövässä. miR-193b:n osoitettiin toiminnallisissa kokeissa hidastavan solukasvua johtuen hidastuneesta solujen jakautumisesta. miR-193b onkin uusi mahdollinen kasvurajoitegeeni eturauhassyövässä. Lisäksi, dual specificity phosphatase 1 (DUSP1)- ja serum/glucocorticoid regulated kinase 1 (SGK) – geenien ilmentymisen osoitettiin lisääntyvän PC-3 eturauhassyöpäsolulinjassa, kun epigeneettisiä säätelymekanismeja estettiin kemiallisesti. Näiden geenien sekä niiden proteiinituotteiden ilmentyminen oli merkittävästi alentunut eturauhassyövässä verrattuna eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun. Suoraa epigeneettistä hiljennysmekanismia ei kuitenkaan pystytty osoittamaan, ja näiden geenien roolin selvittäminen kasvurajoitegeeneinä vaatiikin lisätutkimuksia.
Epigeneettisesti säädeltyjen geenien lisäksi väitöskirjassa karakterisoitiin kromosomaalisella tasolla eturauhassyöpätutkimuksessa yleisesti käytetystä hiirimallista johdettua syöpäsolulinjaa, TRAMP-C2:a. Tästä solulinjasta löytyi vain harvoja kromosomaalisia kopiolukumäärän muutoksia. Geenien kopioluku ja ilmentyminen korreloivat kuitenkin merkittävästi. TRAMP-C2-solulinjasta löydetyt kopiolukumuutokset vastasivat vain osittain ihmisen kromosomisien homologista aluetta, jotka ovat yleisesti muuttuneita ihmisen eturauhassyövässä. Näiden muutamien jaettujen kromosomaalisten häviämien ja monistumien löytyminen kuitenkin korostaa niiden jo tunnettua merkitystä eturauhassyövässä, ja osoittaa TRAMP-C2-mallin käyttökelpoisuuden eturauhassyöpätutkimuksessa, mm. kopiolukumuutosten kohdegeenien etsinnässä.
Erityisesti löydetyt CLU ja miR-193b geenien muutokset antavat aihetta jatkotutkia näiden geenien mahdollista diagnostista ja hoidollista merkitystä eturauhassyövässä.
