New Yorkista tuli 14 kuukautta sitten sairauden riivaama sotatanner, ja syypäästä, Alex Merceristä, on tullut aave, mörkö jonka varjo häämöttää kaupungin yllä. Olet kersantti James Heller, veteraanisotilas jonka elämä tuhoutui, kun Mercer vapautti Blacklight-viruksen. Hellerin vaimo ja lapset menehtyivät sairauden puhjettua, ja nyt Heller palvelee sotilaallisessa hankkeessa, jossa yritetään estää viruksen pääseminen NYZ:n ulkopuolelle. Heller toivoo kuolevansa ja vievänsä mahdollisimman monta tartunnan saanutta mukanaan. Niinpä hän ilmoittautuu toistuvasti vapaaehtoiseksi kaikkein vaarallisimpiin komennuksiin, jotka ovat suoranaisia itsemurhatehtäviä kaupungin punaisen vyöhykkeen ytimessä. Viimeisessä tehtävässä Heller näkee, kun joukko tartunnan saaneita tuhoaa hänen koko joukkueensa. Hän jää henkiin ainoana ja joutuu kohtaamaan huppupäisen hahmon, joka seuraa väijytystä läheiseltä katolta. Se on Alex Mercer, joka on vastuussa Hellerin perheen, kaupungin... koko elämän tuhoamisesta.

Raivon vallassa Heller hyökkää, mutta ei mahda mitään Mercerin kyvyille. Heller selviää odottamattomasti hengissä tartunnan saaneiden hyökkäyksestä, joten Mercer näkee Hellerin mahdollisesti arvokkaana resurssina suuressa suunnitelmassaan. Niinpä hän tartuttaa viruksen Helleriin ja tekee tästä oman prototyyppinsä. Tervetuloa NYZ:iin... on aika murhata luojasi!

• HELLER VASTAAN MERCER! - Alex Mercer teki pahan virheen, kun hän päätti tartuttaa Blacklight-viruksen kersantti James Helleriin: hän ei ollut varautunut siihen, että Heller sekaantuisi hänen suunnitelmiinsa. PROTOTYPE 2:ssa on tuore tarina, jossa seurataan pelin uutta ikonista päähahmoa, kersantti James Helleriä. Pelaajat pääsevät kokemaan, miten Heller nousee kukoistukseen uusien muodonmuutoskykyjensä avulla kohdatessaan Mercerin kaksintaisteluissa. Kun he kaivautuvat syvemmälle pelin tarinaan, he paljastavat salaisuuden, joka tuottaa Hellerille äärimmäisen järkytyksen.
• KEHITTYNYTTÄ MUODONMUUTOSTA - Pelaajat pääsevät nauttimaan Hellerin uusista voimista, kun he repivät tiensä NYZ:n läpi, taistelevat ja välttelevät eliittisotilaita ja ajoneuvoja maassa ja taivaalla sekä keräävät tietoja metsästämällä ja syömällä avainmaaleja. Näin pelaajat pääsevät sukeltamaan aina vain syvemmälle pelin tarinaan. Taisteluissa vaihdetaan lennossa muotoa muuttavasta aseesta toiseen. Näitä ovat esimerkiksi upouudet traumoja aiheuttavat lonkerot, partaveitsen terävät kynnet tai miekkakäsi sekä rujo ja tuhoisa vasara- ja ruoskanyrkki. Niiden avulla pelaajat aiheuttavat tuhoja uhreilleen ja kaupungin kaduilla harhaileville tartunnan saaneiden laumoille raivokkaissa taisteluissa, joissa lentelevät veri, suolenpätkät ja raajat.
• TERVETULOA NYZ:IIN! - New Yorkia, jota ihmiskunta rakasti vuosikymmenten ajan, ei enää ole... alueen nimi on nyt yksinkertaisesti NYZ. NYZ on Radicalin upouusi näkemys virustartunnan jälkeisestä avoimen maailman New Yorkista. Se on suunniteltu uudelleen alusta alkaen, jotta se parantaisi PROTOTYPE 2:n tunnusomaista toiminnantäyteistä hiekkalaatikkopeliä ja toimisi mekanismina, jonka avulla kerrotaan pelin ydintarinaa ja sivutehtävien tarinat. Hellerin roolissa pelaajat etenevät NYZ:n kolmen erilaisen vyöhykkeen läpi raskaasti vartioidulta militarisoidulta vihreältä vyöhykkeeltä teollisen keltaisen vyöhykkeen evakko- ja eristysslummeihin ja lopulta punaiselle vyöhykkeelle, jossa virus on vallannut kokonaan kaupungin pirstoutuneet pilvenpiirtäjät ja väestön. Siellä tartunta ja kuolema vaanivat joka nurkan takana.
• TEE HELLERISTÄ OMA PROTOTYYPPISI - PROTOTYPE 2:ssa pelaajat voivat avata uusia viruskykyjä ja päivittää ja laatia Hellerille ainutkertaisia voimajoukkoja pelin pää- ja sivutehtävissä. Tutkimalla NYZ:n valtavan avoimen maailman läpikotaisin nokkelat pelaajat saattavat löytää kaupunkiin piilotettuja tartunnan saaneiden pesiä. Selviydyttyään pesien kauhuista Heller saa geneettisiä päivityksiä. Lisäksi pelaaja voi paljastaa tietoja kaupungissa toimivista huippusalaisista sotilasprojekteista hankkimalla pääsyn Blackwatchin salattuun tietokoneverkkoon Blacknetiin. Hellerin ainutlaatuisen metsästyskyvyn avulla pelaajat voivat hankkia kymmenittäin vaihdettavia mutaatioita seuraamalla ja syömällä näitä kohteita. Tarjolla on niin monta mahdollista virusvoimakokoelmaa, että pelaajat voivat muokata Hellerin voimat haluamikseen. Näin hänestä tulee pelaajien prototyyppi!
• KEHITTÄJÄN TAUSTA - PROTOTYPE 2:n takana olevalla Radical Entertainmentilla on melkein 20 vuoden kokemus hämmästyttävien videopelien tekemisessä. Niitä on myyty kaikkiaan yli 30 miljoonaa kappaletta. Kehittäjän tuotevalikoimassa on useita menestyksekkäitä nimikkeitä, kuten vuoden 2009 alkuperäinen, ylistetty avoimen maailman hittipeli PROTOTYPE, jota myytiin yli kaksi miljoonaa kappaletta, runsaasti tunnustusta saanut The Incredible Hulk: Ultimate Destruction, Simpsons Hit & Run sekä Scarface: The World is Yours. PROTOTYPE 2 on kehitetty alusta asti Radical Entertainmentin uusimmalla pelirungolla Titanium 2:lla, jonka avulla on pystytty toteuttamaan silmät sulattavaa grafiikkaa ja naurettavan toiminnantäyteinen ja yliampuva avoimen maailman pelinkulku.