A Plague Tale: Requiem on odotettua jatkoa vuonna 2019 julkaistulle A Plague Tale: Innocence -seikkailupelille. Sen pääosakaksikko, pieni Hugo-poika ja tätä suojeleva isosisko Amicia, on jättänyt kotikylänsä taakseen ja suunnannut etelään. Vaikka kaksikkoa jahdannut inkvisitio on taakse jäänyttä elämää, uudet kauheudet ja haasteet ovat kuitenkin edessä, sillä Hugon elämää määrittävä kirous ei ole hellittänyt otettaan.

Hugon ja Amician edessä ovat ennennäkemättömät alueet ja eläväiset kaupungit, jotka tuntuvat antavan mahdollisuuden uudelle alulle ja paremmalle elämälle. Hugon kirouksen mukana tulevat tuhoisat voimat tuovat kuitenkin mukanaan valtavat rottalaumat. Tämä ajaa sisarkaksikon uudestaan liikkeelle. Samalla sisarukset kuulevat saaresta, joka voisi tarjota ratkaisun Hugon pelastamiseksi.