Veljensä kadottanut Elwood Blues (DAN AYKROYD) vapautuu vankilasta ja kaipailee taas vanhojen hyvien aikojen juurevaa svengiä. Lisäksi eräs tietty lasten sairaala tarvitsee kipeästi lisärahoitusta ja helpotusta tilanteeseen voi tuoda vain blues.Mutta kasatessaan jälleen vanhaa bändiään Elwood ymmärtää, ettei Jakea niin vain korvata. Kovilla palkeilla varustettu Mighty Mac (JOHN GOODMAN) kuitenkin vakuuttaa Elwoodin kyvyistään ja Mac napataan bändiin laulumieheksi. Bändi lähtee jälleen tienpäälle ja poliisiautot joutuvat (jälleen) kovalle koetukselle: tien päässä häämöttää uskomaton bändien kaksintaistelu kuningatar Mousetten emännöimien voodoo-rämeiden sydämessä. Palkintorahoilla sairaala voitaisiin pelastaa