Yhdeksäntoistavuotias Asya Kazanci rakastaa Johnny Cashia ja ranskalaisia eksistentialisteja. Nuoren istanbulilaisnaisen kanssa samassa talossa asuvat äiti, tädit, isoäiti ja isoisoäiti, joilla kaikilla on oma taakkansa kannettavanaan. Perheen miehiä vaivaa sukukirous, jonka takia he eivät elä juuri neljääkymmentä ikävuotta vanhemmiksi. Suvun ainoa elossa oleva mies on eno Mustafa, joka on paennut kirousta Amerikkaan.

Kun Asyan amerikkalais-armenialainen serkku saapuu vierailulle, nykyisyys ja menneisyys törmäävät voimalla yhteen ja perheen salaisuudet ovat vaarassa paljastua. Kazancin naiset saavat huomata, kuinka vaikeaa on elää menneisyyden kanssa tai toisaalta siitä mitään tietämättä.

Kirottu Istanbul on Shafakin tunnetuin teos. Se on kiihkeä, kaikkia aisteja hivelevä lukunautinto, joka sekoittaa taitavasti historiaa ja nykypäivää, itää ja länttä, räiskyvää iloa ja syvintä surua. Armenialaisten kohtaloa käsittelevän kirjansa myötä Shafak sai syytteen turkkilaisuuden halventamisesta. Myöhemmin syyte kumottiin.