12.3. Entsyymikorvaushoito voi korjata häiriintyneen aineenvaihdunnan AGU-taudissa Väitös kliinisen biokemian alalta Väittelijä FM Ulla Dunder Väitösaika- ja paikka 12.3.2010 klo 12, Auditorio 1, KYS, Kuopio Aspartyyliglykosamiiniuria eli AGU-tauti on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva aineenvaihduntasairaus, johon ei ole parantavaa hoitoa. Ulla Dunder tutki väitöskirjatyössään kokeellista entsyymikorvaushoitoa taudin hoitamiseen. Soluviljelmillä ja eläinmallilla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että kyseisellä hoitomuodolla voidaan korjata muissa kuin aivokudoksessa olevia tautimuutoksia. Aivokudoksessa olevien tautimuutosten hoitoon tarvitaan tehokkaampia keinoja. AGU-tauti on Suomessa viidenneksi yleisin henkistä jälkeenjääneisyyttä aiheuttava sairaus. Lysosomaalisista aineenvaihduntasairauksista se on kaikkein yleisin. Tautia sairastavat lapset ovat syntyessään terveitä, mutta vähitellen heille kehittyy taudin oireita, joista tyypillisimpiä ovat psykomotorinen jälkeenjääneisyys sekä sidekudos- ja luustomuutokset. Potilaat elävät tavallisesti 40–50-vuotiaiksi. Lysosomaaliset aineenvaihduntasairaudet johtuvat häiriöistä solujen lysosomien toiminnassa. AGU-taudissa perinnöllinen geenivirhe aiheuttaa solun lysosomeissa olevan glykosyyliasparaginaasi-entsyymin aktiivisuuden puutoksen. Normaalisti tämä entsyymi hajottaa glykoproteiineja pilkkomalla sidoksen proteiinin ja sokeriketjun väliltä. Entsyymin aktiivisuuden puutoksen seurauksena soluihin kertyy hajoamattomia aineenvaihduntatuotteita, jotka aiheuttanevat taudin oireet. AGU-taudissa hoidon tavoitteena olisi korjata solujen puuttuva entsyymiaktiivisuus ja siten saada solut toimimaan normaalisti. Mahdollisia keinoja tähän voisivat olla muun muassa luuydin- ja kantasolusiirrot, geeniterapia sekä entsyymikorvaushoito. Entsyymikorvaushoidossa elimistön oma viallinen entsyymi korvataan viemällä sinne elimistön ulkopuolella valmistettu toimiva entsyymi. Hoidon tehoon vaikuttavat niin hoitoon käytetyn entsyymin ominaisuudet kuin kullekin taudille ominaiset tekijät. Lisäksi aivokudoksen toimintaan vaikuttavissa sairauksissa, kuten AGU-taudissa, hoitavan entsyymin pääsy veri-aivoesteen läpi on tärkeimpiä tekijöitä hoidon onnistumisessa. Entsyymikorvaushoitoa käytetään joihinkin lysosomaalisiin aineenvaihduntasairauksiin, mutta ei toistaiseksi mihinkään sellaiseen tautiin, joissa aivojen toiminta on häiriintynyt. Väitöskirjatyössään Ulla Dunder valmisti AGU-taudin kokeelliseen hoitoon käytettävää entsyymiä sekä tutki sen ominaisuuksia ja kykyä korjata tauti soluviljelmässä ja hiirimallilla. Työssä havaittiin valmistetun entsyymin siirtyvän sairaaseen soluun ja hajottavan siellä tehokkaasti kertynyttä aineenvaihduntatuotetta. Lisäksi havaittiin, että entsyymi läpäisi veri-aivoesteen jossakin määrin myös sen jälkeen kun hoito aloitettiin aikuisilla eläimillä veri-aivoesteen kypsymisen jälkeen. Tämä olikin ensimmäinen kerta kun voitiin osoittaa, että elimistön ulkopuolelta tuotu entsyymi läpäisi kehittyneen veri-aivoesteen ja hajotti kertynyttä aineenvaihduntatuotetta aivokudoksessa tällaisissa aineenvaihduntasairauksissa. Ulla Dunderin tutkimustulokset antavat välttämätöntä perustietoa entsyymikorvaushoidon soveltamisesta AGU-taudin hoitoon. Tuloksia voidaan hyödyntää AGU-taudin hoitomuotojen mahdollisessa kehittämisessä. Entsyymikorvaushoito sellaisenaan ei ole riittävän tehokas tämän sairauden hoitamiseen, mutta se voisi olla tehokas lisähoito yhdistettynä muihin hoitomuotoihin. Koska entsyymikorvaushoitoa glykoproteiinien aineenvaihduntaan liittyvissä perinnöllisissä sairauksissa on tutkittu vain vähän, tulokset täydentävät muiden samankaltaisten tautien parissa tehtyä tutkimusta. Filosofian maisteri Ulla Dunderin väitöskirja The application of enzyme replacement therapy in vitro and in a mouse model in aspartylglycosaminuria (Entsyymikorvaushoidon soveltaminen aspartyyliglykosamiiniurian hoitoon soluviljelmässä ja hiirimallilla) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä on dosentti Katrin Õunap Tarton yliopistosta ja kustoksena professori, dosentti Ilkka Mononen Itä-Suomen yliopistosta. Väittelijän painokelpoinen kuva on osoitteessa http://www.uef.fi/uef/vaitoskuvat Lisätietoja: Ulla Dunder, p. 040 582 4666, ulla.dunder(at)islab.fi 3.3.2010 * © Itä-Suomen yliopisto * Palaute