Sotto una pioggia torrenziale, l'ex agente Foxhound Solid Snake è immobile sul George Washington Bridge, pronto a lanciarsi sul ponte della nave U.S.S. Discovery che è in procinto di passare sotto di lui. All'interno della Discovery c'è una nuova generazione di Metal Gear, ma presto il mondo di Snake è destinato ad esplodere. Due anni dopo, un giovane agente senza esperienza sul campo - nome in codice, Raiden - è incaricato di capire ciò che quella notte è andato terribilmente storto. In una struttura labirintica costruita nel porto di New York, conosciuta col nome di Big Shell, nemici, alleati, agenti segreti e doppiogiochisti si dovranno affrontare: mercenari russi, un assassino vampiro assetato di sangue, una splendida donna armata di nome Fortune, un orrendo e psicotico esperto di esplosivi chiamato Fatman e un misterioso Mister X e, al centro di questo incredibile intrigo, il Presidente degli Stati Uniti in persona, con i parametri vitali collegati a una bomba che potrebbe spazzare via Manhattan e la possibilità che sia colluso con una cellula terroristica...