Atelier Ryza 3: Alchemist of the End & the Secret Key seuraa fanien suosikkialkemistiä Reisalin Stoutia ja hänen ilkikurisia ystäviänsä heidän kolmannella kesäseikkailullaan. Peli sijoittuu vuosi 2021 Atelier Ryza 2: Lost Legends & the Secret Fairy tapahtumien jälkeen. Viimeisin kesäreissu löytää Ryzan ja ystävät nauttimasta rauhallisesta elämästään Kurkenin saarella, kun he kuulevat uutisen, että läheisille vesille on ilmestynyt salaperäinen saariryhmä. Osoittautuu, että näillä Kark Isles -saarilla on kielteinen vaikutus kotimaahansa, joten Ryza ja hänen ystävänsä ryhtyvät nopeasti tutkimaan asiaa. Mutta kun heidän tutkimuksensa johtaa valtavaan porttiin syvällä outojen raunioiden sisällä, Ryza kuulee päässään kummittelevan äänen, joka haluaa johtaa hänet "universumin koodiin". Kuka puhuu hänelle ja mitä on portin takana?