19.3. Lääketutkimusta silmänpohjansairauksien hoitoon Väitös silmätautien alalta 19.3.2010 Väittelijä LL Eliisa Mannermaa Väitösaika ja -paikka 19.3.2010 klo 12, Canthia L1, Kuopion kampus Silmän takaosan sairaudet aiheuttavat merkittävän osan näkövammaisuudesta. Ikääntyvillä ihmisillä yleisin näön heikkenemistä aiheuttava sairaus on silmänpohjan ikärappeuma. Muita yleisiä takaosan sairauksia ovat diabeettinen verkkokalvosairaus ja perinnölliset rappeumasairaudet, jotka koskettavat myös nuorempaa väestöä. Silmänpohjan ikärappeuman hoito koki mullistuksen muutama vuosi sitten, kun silmän sisälle annosteltavat verisuonikasvutekijänestäjät tulivat käyttöön. Kuitenkin edelleen suurin osa ikärappeumapotilaista ja useat muut potilasryhmät ovat vailla lääkehoitoa. Siksi tarvitaan lisätutkimusta silmänpohjansairauksien syntymekanismeista ja lääkekehitystyötä. Näissä solumallit ovat tärkeä työkalu. Eliisa Mannermaa selvitti väitöskirjatyössään verkkokalvon pigmenttiepiteelin solumallin soveltuvuutta lääketutkimuksiin. Verkkokalvon pigmenttiepiteelisolut muodostavat ulomman osan veriverkkokalvo-esteestä, joka rajoittaa verenkierrossa olevien aineiden pääsyä verkkokalvolle. Tutkimuksessa todettiin, että synteettisellä kasvualustalla, membraanilla, kasvatetut solut muodostivat solumaton, joka muistuttaa normaalia pigmenttiepiteelin rakennetta ja toimintaa. Lisäksi havaittiin, että näille soluille tyypillisten geenien ilmentyminen lisääntyi, kun solut kasvatettiin membraanilla. Membraanikuljettimet, jotka aktiivisesti kuljettavat aineita solukalvojen läpi, ovat tärkeitä myös lääkeainekuljetuksessa ja lääkeaineresistenssin kehittymisessä. Lisäksi nämä proteiinit osallistuvat normaaliin elimistön toimintaan ja joskus myös sairauden syntyyn. Tässä työssä tutkittiin aineita solusta ulospäin kuljettavien effluksiproteiinien eli P-glykoproteiinin, BCRP-proteiinin ja kuuden MRP-perheen proteiinin esiintymistä useassa verkkokalvon pigmenttiepiteelin mallissa. Tutkituista proteiineista MRP1, MRP4 ja MRP5 ilmentyivät kaikissa tutkituissa solumalleissa.Tutkimuksessa selvitettiin myös effluksiproteiinien toimintaa solumallissa ja proteiinien vuorovaikutusta lääkeaineiden kanssa. MRP1 reagoi useiden erityyppisten lääkeaineiden kanssa ja on todennäköisesti yksi tärkeimmistä effluksiproteiineista verkkokalvon pigmenttiepiteelissä. Silmänsisäisessä annostelussa olisi hyötyä lääkeainetta hitaasti vapauttavasta valmisteesta, jolla voitaisiin vähentää tarvittavien silmänsisäisten injektioiden määrää. Virukseton geeniterapia, jossa virusten sijasta käytetään esimerkiksi synteettisiä polymeerejä tai lipidejä, on yksi vaihtoehto pidentää lääkeaineen vaikutusaikaa soluissa. Kun membraanille kasvatettuihin soluihin siirrettiin liposomikantajilla markkerigeeni, se saatiin ilmentymään yli kahden kuukauden ajan. Tulevaisuudessa verkkokalvon pigmenttiepiteelin solut voisivat erittää lääkinnällistä proteiinia verkkokalvolle onnistuneen geeninsiirron jälkeen. Tutkittua solumallia voidaan käyttää ominaisuuksiltaan erilaisten lääkeaineiden testaukseen ja viruksettoman geeninsiirron kehittämiseen. Tutkimuksessa saatiin selville uutta tietoa paitsi solumallin ominaisuuksista, myös sen rajoituksista. Lisäksi saatiin uutta tietoa membraanikuljettimien ilmentymisestä ja aktiivisuudesta verkkokalvon pigmenttiepiteelissä. LL Eliisa Mannermaan väitöskirja In vitro model of retinal pigment epithelium for use in drug delivery studies (Verkkokalvon pigmenttiepiteelin solumalli lääkekehitystutkimuksiin) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä on professori Hannu Uusitalo Tampereen yliopistosta ja kustoksena professori Arto Urtti Helsingin yliopistosta. Väittelijän painokelpoinen kuva on osoitteessa http://www.uef.fi/uef/vaitoskuvat Lisätietoja: Eliisa Mannermaa, Eliisa.Mannermaa@uef.fi * © Itä-Suomen yliopisto * Palaute
